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Nature子刊：科学家绘制与全身性癫痫发作相关的大脑网络图谱，为新的脑刺激疗法铺平道路

news 来源：原创 2025/8/21 23:04:20

癫痫是一种古老的神经系统疾病，其历史可以追溯到数千年前。在古代，癫痫患者常被误解为受到神灵的惩罚或灵魂的附体，这种误解导致患者在社会中遭受歧视和排斥。然而，随着现代医学的发展，我们逐渐揭开了癫痫的神秘面纱，认识到它是一种复杂的脑部神经元异常放电引起的慢性疾病。癫痫的发作形式多样，从短暂的意识丧失、肢体抽搐到更严重的全身性强直-阵挛发作，严重影响患者的生活质量。据世界卫生组织统计，全球约有5000万癫痫患者，其中约三分之一的患者对现有的抗癫痫药物治疗无反应，这凸显了寻找新疗法的紧迫性。近年来，随着神经影像学技术的进步，科学家们开始从脑网络的角度重新审视癫痫。这种新的视角认为，癫痫并非仅仅是局部脑区的异常，而是整个脑网络功能失调的结果。这种观点为癫痫的治疗带来了新的希望，尤其是脑深部刺激（DBS）等神经调控技术的应用，为难治性癫痫患者提供了新的治疗选择。

2025年3月24日在Nature Communications（IF=14.7）上发表了题为“A generalized epilepsy network derived from brain abnormalities and deep brain stimulation”的文章。该研究通过结合脑异常和脑深部刺激的数据，揭示了一个与癫痫相关的脑网络，为理解癫痫的发病机制和开发新的治疗方法提供了重要的线索。不仅帮助统一了以往关于IGE的发现，还识别了一个可以用于临床试验的脑刺激治疗靶点，以控制全面性发作。此外，该研究还揭示了IGE网络与运动控制和意识丧失相关的脑网络的拓扑结构一致，这与全面性发作的临床表现相符合。

癫痫是一种常见的神经系统疾病，传统上被认为是一种“全脑”发作的疾病。然而，新的研究表明，通过深部脑刺激（DBS）精确靶向特定脑区可以减少全面性发作，这挑战了长期以来的这一观点。如今，全面性癫痫越来越多地被认为是一种脑网络疾病，但这种网络的具体位置及其潜在的治疗作用仍未明确。

该研究利用轻微脑异常的位置和深部脑刺激（DBS），识别出了一个全面性癫痫网络。对于那些仅靠抗癫痫药物无法控制的严重全面性发作患者来说，DBS是一种很有前景的外科治疗选择。

研究团队对传统临床教学和近期大规模脑成像研究在全面性癫痫中的结果之间存在的悖论感到好奇。临床经验表明，特发性全面性癫痫患者的脑部MRI是“正常的”，而研究则显示，当与健康人的大脑相比较时，可以发现轻微的脑异常。这些轻微的脑异常，也被称为皮层萎缩，通常被认为无害。然而，研究团队认为，这些脑异常可能为全面性发作在大脑中的起源或传播路径提供关键线索。

起初，这些异常点似乎零散地分布在大脑各处，毫无明显规律。在收集了所有已发表的相关研究后，团队突然发现了一个潜在的模式，并提出了一个问题：“这些异常是否能映射到一个脑网络上？借助于在脑回路治疗中心开发的方法，研究人员将特发性全面性癫痫患者的皮层萎缩位置与人类大脑的“线路图”（即脑连接组）相结合。”

借助这个连接组，他们识别出了与特发性全身性癫痫患者皮层萎缩位置相连的大脑网络。研究团队发现，这些微妙的脑部异常映射到一个共同的大脑网络，全身性癫痫发作似乎“劫持”了这个网络。巧合的是，这个电路的一个峰值恰好位于神经外科医生放置DBS电极以治疗全身性癫痫发作的区域（即中央中核）。

因此，这些发现可能有助于解释为什么对这个区域进行DBS治疗能有效缓解一些患者的全身性癫痫发作。此外，研究结果指出了一个电路靶点，可能会改进DBS并帮助设计新的非侵入性大脑刺激治疗方法来治疗全身性癫痫发作。在临床上，接下来的步骤包括测试这个全身性癫痫网络是否可以用于指导当前或开发新的大脑刺激疗法。需要设计和进行临床试验来评估安全性和有效性。

研究人员首先通过系统搜索，从21项研究中提取了131个与IGE相关的脑异常位置坐标。这些坐标涵盖了不同的脑区，包括皮层（cortical lobes）、丘脑（thalamus）、基底节（basal ganglia）、海马、脑干（brainstem）和小脑。接着，他们使用激活可能性估计（Activation Likelihood Estimation, ALE）元分析，发现双侧丘脑（bilateral thalamus）（包括前部（anterior）、内侧背侧（mediodorsal）和腹后外侧核（ventral posterior lateral nuclei））是这些研究中一致涉及的区域。进一步，研究者们利用人类脑连接组进行坐标网络映射，发现这些分散的坐标连接到一个共同的脑网络，即IGE网络。该网络包括与辅助运动区（SMA）、感觉运动皮层（sensorimotor cortex）、颞上回(superior temporal gyrus)、前扣带回(anterior cingulate)、梨状皮层(piriform cortex)、豆状核(putamen)、丘脑中线核(centromedian thalamus)和小脑(cerebellum)的正向连接，以及与内侧额叶(medial frontal lobe)、顶枕叶(parietooccipital)、前扣带回(precuneus)、中颞回（middle）和下颞回（inferior temporal gyri）的负向连接。

这项研究有助于统一先前的IGE研究成果，并确定一个可以在临床试验中测试的大脑网络靶点，以通过脑刺激控制全身性癫痫发作。研究识别了一个与IGE相关的大脑网络，并发现丘脑的中央中核（centromedian nucleus）是这个网络的关键节点。这为深部脑刺激（DBS）等脑刺激疗法提供了可能的治疗靶点。研究通过对21名接受DBS治疗的IGE患者进行分析，研究发现治疗后癫痫发作频率显著降低（中位数减少90%）。这表明DBS可能对IGE患者有效，特别是当刺激位点位于IGE网络的关键区域时。这项研究的结果可以帮助设计和指导未来的临床试验，以测试脑刺激疗法对控制全身性癫痫发作的效果。该研究通过了解IGE的大脑网络，医生可以更好地理解每个患者的病情，并可能开发出更加个性化的治疗方法。研究还提供了对IGE作为一种网络疾病的更深入理解，有助于解释癫痫发作的临床表现，并可能揭示疾病的发展机制。

图1 大脑坐标位置和ALE（激活可能性估计）的结果

上图的图A部分展示了大脑坐标的位置（共131个坐标点），这些坐标点以红色球体的形式显示在大脑的不同区域。这些坐标点在大脑中的分布是不均匀的。图B部分显示了ALE分析的结果，识别出大脑中一致的异常区域，特别是在双侧丘脑（thalamus）区域。图中用不同颜色表示ALE值，颜色越深表示ALE值越高，表明该区域的激活可能性越大。上图的图C部分是一个柱状图，显示了这些坐标点在不同大脑区域的分布比例。可以看到，尽管只有17%的坐标点位于丘脑区域，但ALE分析显示丘脑区域的激活可能性非常高。这表明尽管丘脑区域的坐标点数量不多，但其在研究中的重要性可能被ALE分析所揭示。尽管坐标点在大脑中的分布是不均匀的，但ALE分析能够识别出在特定区域（如丘脑）中一致的大脑异常。

图2 坐标网络映射图

上图展示了如何通过坐标网络映射（Coordinate network mapping）来识别特发性全身性癫痫（IGE）相关的大脑网络。图A部分展示了如何使用研究级别的坐标（左侧）作为种子点，在一个人类大脑连接图谱（即人类连接组）中识别与这些坐标相连的功能大脑网络（右侧）。图中显示了21项研究中的每项研究的坐标网络如何被叠加，以识别出一个共同的大脑网络，即IGE网络。图B部分展示了IGE网络的整体视图，这个网络是通过叠加所有21项研究的坐标网络得到的。这个网络显示了与IGE相关的大脑区域之间的功能连接。图C部分展示了IGE网络与神经退行性疾病中神经影像异常坐标的功能连接的对比。图中显示了IGE网络与神经退行性疾病坐标之间的功能连接是特定的，这意味着IGE网络与神经退行性疾病的网络有所不同。图D部分展示了IGE网络与随机分布坐标的功能连接的对比。图中显示了IGE网络与随机坐标之间的功能连接也是特定的，这进一步证实了IGE网络的独特性。

图3 多模态验证的结果图

图A部分展示了ENIGMA研究与IGE网络的重叠；图B部分展示了EEG-fMRI与IGE网络的重叠；图C部分展示了癫痫病灶与IGE网络的重叠；图D部分展示了头皮EEG电极与IGE网络的重叠；上图表明，IGE网络在不同脑区和功能连接中具有显著的重叠，支持了IGE网络在癫痫中的重要性。

图4 体认动作网络（SCAN）与特发性全身性癫痫（IGE）网络的对齐情况图

研究结果发现，SCAN网络与IGE网络在空间上有显著的重叠，并且IGE脑异常区域与SCAN网络有更强的正相关性，与默认模式网络有更强的负相关性。还表明了中央中核（CM）DBS在治疗IGE中的有效性，而且DBS电极的位置与IGE网络的重叠区域高度一致。这支持了DBS在治疗IGE中的潜在机制和临床应用。研究结果还表明IGE网络与CM DBS网络在空间上具有相似性，这可能有助于理解DBS治疗癫痫的机制，并为未来的治疗策略提供指导。通过识别收敛的IGE网络，可以更好地理解癫痫的神经基础，并可能为开发更有效的治疗手段提供线索。

图5 深部脑刺激（DBS）在治疗特发性全身性癫痫（IGE）中的相关性图

图6 一个收敛的IGE网络图

研究不仅使用了结构和功能影像学数据，还结合了DBS治疗结果，为IGE网络的识别提供了多模态支持。用“坐标网络映射”技术，将异质性分布的神经影像学异常映射到一个共同的脑网络，这是一种创新的方法。研究结果表明，IGE网络与DBS治疗的有效性相关，为图像引导的DBS治疗提供了潜在的临床应用方向。

在研究方面，团队希望对外验证这些结果，并使用特定患者的数据进行更深入的研究。当前的研究是对已发表的脑萎缩位置进行的元分析，这有其固有的局限性。许多问题仍然未知。例如：这个网络对于不同类型的全身性癫痫患者是否相同？如何最好地定位这个网络？调节这个网络是否安全，以及它是否会带来更好的结果？为了将这些科学发现转化为实际的临床应用，研究团队计划进行更多的临床试验，以验证这一大脑网络是否可以作为治疗IGE的新靶点。同时，他们也在探索如何利用这一发现来设计新的非侵入性大脑刺激治疗方法。

参考文献：

Ji G-J, Fox MD, Morton-Dutton M, et al. A generalized epilepsy network derived from brain abnormalities and deep brain stimulation. Nat Commun 2025;16(1):2783; doi: 10.1038/s41467-025-57392-7.

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