单克隆抗体人源化：从鼠源缺陷到全人源突破，3 大阶段破解临床应用难题

       单克隆抗体（McAb）凭借高特异性、强靶向性，在疾病预防、诊断与治疗中占据核心地位。1975 年，Köhler 和 Milstein 创立杂交瘤技术，首次实现人工制备 McAb，为生物医药领域开辟新路径。但初代鼠源性 McAb 存在两大关键缺陷，严重限制临床应用：一是免疫原性高，进入人体后易被免疫系统识别，引发人抗鼠抗体（HAMA）反应，导致过敏、输液反应，甚至中和抗体活性；二是效应功能弱且半衰期短，无法有效激活人体补体系统与 Fc 受体相关效应机制（如 ADCC、CDC），且体内代谢快，需频繁给药才能维持疗效。

       为克服这些缺陷，科研人员通过基因工程技术对 McAb 进行人源化改造，历经 3 个核心发展阶段，逐步实现 “降低免疫原性、增强功能、延长半衰期” 的目标，推动抗体药物走向临床实用化。

一、第一阶段：人 - 鼠嵌合抗体 —— 初步降低免疫原性

       嵌合抗体是最早的人源化尝试，核心策略是 “保留鼠源抗体的靶向能力，替换人源抗体的框架结构”：通过基因工程技术，将鼠源性 McAb 的可变区（负责识别抗原）与人抗体的恒定区（负责效应功能与半衰期）重组融合，形成嵌合抗体。

• 优势：鼠源序列占比从 100% 降至约 30%（仅保留可变区），HAMA 反应发生率显著降低（从 50% 以上降至 10%-20%）；同时，人源恒定区可有效激活人体补体系统与 Fc 受体介导的效应功能，半衰期从鼠源抗体的 1-3 天延长至 7-14 天。
• 代表应用：首个获批的嵌合抗体利妥昔单抗（抗 CD20），用于治疗 B 细胞淋巴瘤，临床疗效较鼠源抗体大幅提升，且安全性显著改善。
• 局限：仍保留部分鼠源可变区序列，少数患者仍会产生 HAMA 反应；可变区与恒定区的 “物种差异” 可能导致结构兼容性问题，影响抗体稳定性。

二、第二阶段：CDR 移植抗体（改型抗体）—— 大幅提升人源化程度

       为进一步降低免疫原性，科研人员提出 “仅保留鼠源抗体核心识别区域” 的策略：CDR（互补决定区）是抗体可变区中直接与抗原结合的关键片段（仅占抗体序列的 5%-10%），通过基因工程将鼠源 McAb 的 CDR 序列移植到人人源抗体的可变区框架上，构建 CDR 移植抗体（又称改型抗体）。

• 优势：鼠源序列占比降至 5%-10%，HAMA 反应发生率进一步降低至 5% 以下；人源框架区与恒定区完全匹配，抗体结构稳定性显著提升，可更好地适应人体生理环境。
• 代表应用：曲妥珠单抗（抗 HER2），用于治疗 HER2 阳性乳腺癌，CDR 移植后不仅免疫原性极低，还能通过人源 Fc 区高效激活 ADCC 效应，显著延长患者生存期；帕博利珠单抗（抗 PD-1），通过 CDR 移植实现高特异性靶向 PD-1，成为肿瘤免疫治疗的核心药物。
• 局限：部分 CDR 移植抗体可能因鼠源 CDR 与人人源框架区的结构适配性差，导致抗原结合亲和力下降，需通过 “框架区定点突变” 优化，增加研发复杂度。

三、第三阶段：全人源抗体 —— 实现零免疫原性突破

       随着抗体库技术与转基因动物技术的发展，全人源抗体应运而生，彻底摆脱鼠源序列依赖：通过两种核心技术制备，一是抗体库技术（如噬菌体展示、酵母展示），从全人源抗体文库中筛选能特异性结合抗原的抗体序列；二是转基因动物技术，将人类全套抗体基因转入基因改造的小鼠（敲除自身抗体基因），使小鼠免疫后仅产生全人源抗体。

• 优势：人源序列占比 100%，基本无 HAMA 反应，患者耐受性极佳；抗体的抗原结合亲和力、效应功能与半衰期均达到人体天然抗体水平，半衰期可延长至 21-28 天，大幅减少给药频率。
• 代表应用：阿达木单抗（抗 TNF-α），用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎等自身免疫病，全人源化设计使其长期用药安全性极高；纳武利尤单抗（抗 PD-1），通过全人源抗体库筛选获得，对多种实体瘤疗效显著，且免疫相关不良反应发生率低。
• 技术价值：全人源抗体是目前临床应用的 “最优选择”，不仅解决了免疫原性问题，还为针对复杂靶点（如多次跨膜蛋白、胞内靶点）的抗体研发提供可能，推动抗体药物向更广泛疾病领域拓展。

       从鼠源抗体的 “临床局限”，到嵌合抗体的 “初步改进”、CDR 移植抗体的 “大幅优化”，再到全人源抗体的 “完美突破”，单克隆抗体的人源化历程，是基因工程技术与临床需求深度融合的缩影。未来，随着 AI 辅助抗体设计、新型基因编辑技术的应用，全人源抗体的研发效率将进一步提升，为精准医疗提供更强大的工具。