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脑网络组织与心跳动力学之间的耦合测量

news 来源：原创 2025/5/13 12:12:23

摘要

近年来，人们对脑心相互作用的研究兴趣日益浓厚。许多研究提出了新的方法来探究大脑与心脏如何通信，从而对一些神经功能有了新的认识。然而，大多数框架只关注单个脑区域与心跳动态之间的相互作用，忽略了大脑的功能网络会随着内外部需求的变化而动态变化。本研究提出了一种新的框架，通过非侵入性电生理记录评估皮层网络与心脏动态之间的功能相互作用。重点关注从EEG数据的连接矩阵中获得的动态网络指标。具体而言，本研究量化了心脏交感神经-迷走神经活动与脑网络指标(如聚类、效率、同配性和模块化)之间的耦合关系。本研究使用了开源数据集进行验证：一个涉及健康个体的情绪诱发，另一个是帕金森病患者的静息态数据。本研究结果表明，皮层网络分离与心脏动力学之间的联系能够为了解健康参与者的情绪状态和揭示帕金森病患者的网络变化提供有价值的见解。通过考虑多种网络特性，该框架可以更全面地了解脑心相互作用。本研究结果有望为开发用于诊断和认知/运动功能评估的生物标志物提供新的思路。

引言

大量临床证据表明，各种心血管、神经系统和精神障碍都可以影响大脑与心脏的相互作用。这些相互作用涉及多种身体过程，包括感觉、信息整合和活动调节，以维持体内平衡。大脑与心脏的通信是双向的，并通过不同的神经机制实现，如迷走神经和脊髓通路。实验结果表明，这些传入和传出的信息对感知、信息加工、行动和自发认知(spontaneous cognition)具有重要影响。

神经科学的最新进展突出了在研究大脑功能时采用具身视角的重要性，尤其关注大脑与心脏之间的通信。传统上，这些相互作用是通过分析心跳诱发反应来进行研究的，即大脑活动与心脏周期的同步。为了探索大脑振荡与自主神经系统之间的关系，目前已开发出多种方法，如分析相关性、方向性耦合、共现性或相位同步的信号处理技术。然而，以往的研究主要集中在特定大脑或头皮区域与心跳动态之间的相互作用，而忽略了大脑网络的动态特性及其在许多认知功能中的作用。

在这里，本文提出了一个研究脑心相互作用的新框架，以探讨大脑网络组织与心脏交感-迷走神经振荡之间的关系。该框架优于现有的先进方法，这些方法通常描述的是单个脑区与心跳动态之间的关系。相反，它通过量化大脑全局活动与心脏动态之间的复杂作用，提供了与大规模脑心相互作用相关的生物标志物。这种方法可能有助于了解某些疾病的机制；例如，在帕金森病中，由于神经系统的多个部位受损，全脑动态会受到影响。此外，帕金森病还会引发一系列并行的自主神经症状。然而，这些生理变化未必能作为确诊该疾病的明确标志。这种不确定性源于帕金森病的高度异质性和生物标志物的不可靠性，而这种不可靠性又源于我们对这些标志物背后机制的了解还不够深入。这进一步强调了探索全脑动态的必要性，以便了解脑心交互测量在揭示疾病特定方面的潜力。

在情绪加工领域，脑心交互曾被描述为内脏活动在唤醒过程中的作用。本研究框架可以进一步探索心跳动力学在情绪加工中的作用，例如揭示定义情绪状态(如愉悦度和支配度)的复杂组成部分，这些部分的神经相关性仍有待探索，并可能与大规模神经动态相对应。本研究框架作为一种概念验证，展示了如何在不同条件下研究脑心相互作用，尤其是在仅通过研究特定脑区的动态无法充分理解全局神经动态的情况下。

本研究在两个开源EEG/ECG数据集中测试了所提出的框架：一个是关于32名健康参与者的情绪诱发数据集，另一个是包含15名帕金森病患者的静息态数据集。本研究深入探讨了全局网络动态的变化，重点关注EEG连接矩阵中的效率、聚类、模块化和同配性等参数。本研究旨在了解这些动态与心脏交感-迷走神经动态波动之间的关系。研究条件包括静息态与情绪诱发之间的比较，以及健康个体与帕金森病患者静息态之间的差异。此外，本研究还考察了多巴胺药物对帕金森病患者静息状态的影响。这种干预旨在通过药物补充因多巴胺分泌细胞丧失而导致的多巴胺水平紊乱。此外，本研究还探讨了在使用多巴胺药物时，脑心耦合变化与运动症状改变之间的关系。

材料与方法

情绪诱发数据集

该数据集包括32名健康参与者(中位年龄为27岁，16名男性和16名女性)的数据。这些数据是DEAP情感分析数据库的一部分，可以在https://www.eecs.qmul.ac.uk/mmv/datasets/deap/上获取。使用32导联EEG和3导联ECG采集数据，采样率为512Hz。该数据集包含40个音乐视频片段。每个视频的持续时间为60s，并且在播放之前有一个120s的静息期。

参与者对情感体验的评分基于情绪环状模型。先前使用该数据集的研究表明，脑心交互可以作为区分高唤醒和低唤醒状态的生物标志物。基于此，本研究根据参与者对情绪体验的自我评分，特别是唤醒度的组中位数来选择试次。本研究选择了评分范围为6.1-7分的高唤醒组(11个试次)。

帕金森病数据集

该数据集包括15名帕金森病患者(7名男性和8名女性，平均年龄=63.2±8.2岁)和16名健康参与者(7名男性和9名女性，中位年龄=60.5±8岁)的数据。这些数据来自开源数据集——加州大学圣地亚哥分校帕金森病患者的静息态EEG数据。所有参与者都提供了知情同意书，并且本研究遵循赫尔辛基宣言。对用药和停药(停药至少12小时后进行实验)状态下的患者数据进行分析。多巴胺能药物显著改善了帕金森病患者的运动症状，改善效果通过UPDRS-III量表中的运动部分和配对Wilcoxon检验(Z=2.9388，p=0.0033)进行评估。

使用32导BioSemi ActiveTwo系统采集EEG数据，并配有单导联心电图(ECG)，数据采样率为512Hz，静息态采集时长约为3分钟。在数据采集过程中，参与者坐在舒适的椅子上，并被要求注视屏幕上的十字注视点。

EEG和ECG数据处理

使用MATLAB R2022b和FieldTrip工具箱对EEG和ECG数据进行预处理。采用4阶巴特沃斯滤波器对EEG和ECG数据进行带通滤波，滤波范围为0.5-45Hz。通过小波增强独立成分分析(ICA)去除脑电信号中的大幅运动伪迹。然后重新运行ICA，以检测并去除眼动和心电等伪迹成分。在ICA分析中加入了一个ECG导联，以帮助更准确地识别和去除由心脏活动引起的伪迹。使用共同平均参考法对脑电信号进行重参考。

ECG中的R峰通过自动化过程识别，随后进行自动化检查以发现误检，并在必要时进行手动校正。该过程基于一种模板匹配法来检测R峰。为了校正误检，所有检测到的R峰会在原始ECG上进行目测检查，同时查看可能误检的心跳标记和心跳间期(IBI)直方图。

心脏交感和迷走神经指数的计算

采用基于Poincaré图的方法来估计心脏交感神经和迷走神经活动。该方法利用由心跳间期(IBI)构建的Poincaré图的几何波动性。Poincaré图是一种非线性方法，常用于展示连续心跳间期(IBI)时长的波动来分析心率变异性。SD1和SD2是从Poincaré图中计算得到的，分别表示心率变异性的短期和长期波动。这些值是通过连续IBIs变化所形成的椭圆率得到的。整个实验条件SD01和SD02的椭圆率为：

其中，IBI'为IBI的导数，std()为标准差。

采用滑动时间窗计算椭圆率的时变波动情况，如公式3和4所示：

其中Ωt：t−T≤ti≤t，且T在以往的模拟研究中被设定为固定的15s。

心脏迷走神经指数(CVI)和心脏交感神经指数(CSI)的计算如下：

其中

是去均值化后的SDx。

有关该模型的全面描述，请参见Candia-Rivera(2023)的研究。该软件可以从https://github.com/diegocandiar/brain_heart_psv_sdg上获取。

脑网络构建与度量

利用EEG频谱相干性获得EEG连接矩阵。采用短时傅里叶变换(STFT)和汉宁窗计算EEG功率和交叉功率谱密度。滑动时间窗为2s，重叠率为50%。对于每对EEG时间序列xi(t)和xj(t)，及其各自的复数傅里叶变换xi[f]和xj[f]，在频率f处的相干性COHi,j[f]定义如下：

其中，Pi,j[f]是xi[f]和xj[f]的交叉谱，Pn={i,j}[f]是xn={i,j}(t)的功率谱密度。使用输出的绝对值进行网络分析。基于以往关于帕金森病皮层连接的研究结果，本研究将相干矩阵在三个频段内(α：8-12Hz，β：12-30Hz，γ：30-45Hz)进行整合。使用效率-成本优化算法筛选连接矩阵，得到二值无向连接图。

在每个连接样本中进行网络指标计算，得到具有1s分辨率的波动网络特征。本研究侧重于全局网络指标：聚类、效率、同配性和模块化。效率是一种衡量信息量的指标，它假定网络中的节点连接越少，其通信效率就越低。因此，效率可以被视为是网络集成度的衡量标准。效率的计算方法如公式8所示：

其中，n是网络中的节点数，dij是节点i和节点j之间的距离。将连接矩阵二值化，通过最短路径量化节点之间的距离。

聚类通过网络传递性来衡量，传递性是一个衡量网络节点聚集倾向的指标，高传递性表明网络中存在大量基于连接性的节点组。传递性的计算方法如公式9所示：

其中Tr为迹函数，aij为节点i和节点j之间的连接值。

同配性(Assortativity)是指网络中的节点倾向于与具有相似连接性的其他节点连接。同配性的计算如公式10所示：

其中，ji和ki是第i条边两端节点的度数，i=1，…，M。

模块化表示网络分组(模块)的数量。模块化程度高表示组内节点之间连接密集，不同组节点之间连接稀疏。模块度的计算如公式11所示：

其中，L是所有连接值的和，aij是节点i和节点j之间的连接值，ki是节点i的度，si表示节点i所属的组。δ(si，sj)是克罗内克(Kronecker)δ函数，当si=sj时，其值为1，否则为0。

使用大脑连接工具箱(Brain Connectivity Toolbox)计算网络指标，并遵循工具箱中定义的默认程序。注意，在这个框架下还可以分析其他网络指标，如聚类系数、接近中心性或介数中心性。

脑网络-心脏耦合估计

使用最大信息系数(MIC)来量化脑网络参数波动与心脏动力学之间的耦合。MIC是一种量化两组时间序列之间耦合的方法。MIC能够捕捉非线性相关性，因为它考虑的是两个时间序列之间的相似性，而不受信号曲率的影响。公式12和13展示了两个时间序列X和Y之间的MIC计算过程。计算不同网格组合g∈Gxy的互信息Ig。互信息值通过最小联合熵log2 min {nx，ny}进行归一化，从而得到一个范围在0到1之间的指数。最后，X和Y之间的量化耦合关系通过最大化MIC值的网格所得到的归一化互信息来表示。

其中B=N0.6，N是信号的维数。实现MIC的源代码可以在https://github.com/minepy上获取。

统计分析

统计比较基于Wilcoxon检验和Spearman相关分析。对健康参与者在静息态和情绪诱发状态下的生物标志物，以及帕金森病患者在多巴胺药物使用和停用情况下的生物标志物进行了配对Wilcoxon符号秩检验。使用Wilcoxon秩和检验对健康参与者和帕金森病患者之间的生物标志物进行非配对比较。本研究计算了运动症状变化(使用UPDRS-III量表量化)与网络-心脏耦合变化之间的Spearman相关系数。统计检验的显著性阈值为α=0.05。为了验证p＜0.05的比较结果是否具有统计学显著性，本研究进行了蒙特卡洛置换检验，以确定结果不是由随机因素引起的。蒙特卡洛P值(pmc)是通过确定1000次随机置换中，超过原始统计显著性的置换所占的比例来计算的。如果pmc＜0.05，则认为结果具有显著性。

结果

本研究分析了来自EEG数据的脑网络指标以及通过ECG记录获得的心脏交感-迷走神经活动。通过EEG时频表征和连续相干性，计算所有EEG通道对在α、β和γ频段的连接矩阵。然后，使用效率-成本优化算法对连接矩阵进行二值化处理，最终计算出网络指标，包括聚类系数、效率、模块性和同配性。心脏交感-迷走神经活动通过一种量化心跳间期(IBI)连续变化的方法进行评估。为了区分IBI随时间变化的慢速和快速变化，本研究采用了Poincaré图。这些变化分别代表心脏交感神经和迷走神经活动。使用最大信息系数(MIC)方法估计脑网络指标与心脏活动之间的耦合。本研究方法的总体框架如图1所示。

图1.脑网络-心脏耦合框架。

本研究计算了EEG数据在不同频段(α、β和γ)下的网络聚类系数、效率、同配性和模块化的时变值。通过最大信息系数(MIC)估算脑心耦合变化，具体比较了以下情况：健康参与者的静息态与情绪诱发状态的比较；以及健康参与者与帕金森病患者在静息态下的比较(表1)。本研究还比较了在药物治疗下的帕金森病患者(使用多巴胺药物)与停药至少12小时的患者(停用多巴胺药物)。

表1.帕金森病患者多巴胺药物治疗的结果。

情绪诱发结果显示，脑心相互作用标志物发生了显著且广泛的变化，表明情绪状态对大脑网络与心脏耦合产生了调节作用。当比较使用和停用多巴胺药物的帕金森病患者时，发现在γ聚类-交感神经耦合、γ效率-交感神经耦合，以及α聚类-交感神经耦合上存在显著差异。在停用多巴胺药物的情况下，γ聚类-交感神经耦合更大(配对Wilcoxon检验，p=0.001，Z=3.0102)，γ效率-交感神经耦合(配对Wilcoxon检验，p=0.001，Z=2.9534)以及α聚类-交感神经耦合(配对Wilcoxon检验，p=0.032，Z=2.2151)也明显更大。在同配性和模块化方面，耦合的变化不显著，这与心脏迷走神经活动和其他频段的比较结果类似(表1)。在比较停用多巴胺药物的帕金森病患者与健康参与者时，可以观察到α模块化-交感神经耦合和γ效率-交感神经耦合存在差异。然而，在比较使用多巴胺药物的帕金森病患者与健康参与者时，未发现研究指标存在显著差异。

本研究进行了进一步的分析，以确保大脑网络-心脏耦合测量结果不是仅仅受脑网络波动或心脏活动变化所驱动，而是更准确地反映它们之间的真实相互作用。本研究分析了这些脑网络指标，并比较了在使用与停用多巴胺药物时，这些指标均值是否存在显著差异(表2)。众所周知，在某些情境下，特别是涉及情绪的情况下，仅凭心脏活动就能做出可靠的预测。然而，情况并非总是如此。在本研究中，关于帕金森病患者的研究结果表明，结合大脑活动，特别是γ频段范围的脑心耦合，能有效提高对帕金森病患者在使用和停用多巴胺药物情况下的预测准确性。

表2.分别对网络指标和心脏动力学变化进行对照测试。

图2A和2B展示了健康参与者在情绪诱发过程中的脑心耦合分布，以及健康参与者和帕金森病患者在静息态下的脑心耦合分布。在所有的研究条件下，可以明显看出，相比于静息态，情绪诱发时大脑网络与心脏活动之间的耦合增强。值得注意的是，帕金森病患者在停用多巴胺药物时，这种耦合比健康参与者更强。然而，当这些患者使用多巴胺药物时，与健康参与者相比，未观察到这种耦合有显著差异。图2C显示了在使用和停用多巴胺药物的情况下，一例帕金森病患者的γ聚类、效率和心脏交感神经活动的协变关系。在使用多巴胺药物的情况下，网络指标的波动较快且更为复杂；而在停用多巴胺药物的情况下，网络波动会变慢，并在一定程度上与心脏交感神经动态同步。

图2.脑网络-心脏交感神经耦合。

本研究进一步探讨了在使用与停用多巴胺药物情况下，网络-心脏耦合的变化是否与运动症状的变化相关。运动症状的变化由专家使用统一帕金森病评定量表第三部分(UPDRS-III)进行评估，该量表的评分范围为0-132，分数越高表示病情越严重。研究结果发现，运动症状的改善(UPDRS-III分数降低)与心脏迷走神经耦合[包括β聚类(Spearman相关性，p＜0.001，R=−0.5717)、γ聚类(Spearman相关性，p＜0.001，R=−0.5896)和γ模块化(Spearman相关性，p＜0.001，R=−0.6559)]之间存在相关性，具体结果见表3和图3A。

表3.对运动症状变化以及网络指标(α、β和γ频段)与心脏交感-迷走神经动力学之间的耦合进行Spearman相关性检验。

图3.脑网络-心脏迷走神经耦合。

图3B显示了在使用和停用多巴胺药物的情况下，两位帕金森病患者在β频段网络聚类与心脏迷走神经活动之间的协变关系，并使用UPDRS-III量表进行量化。在使用多巴胺药物的情况下，对于运动表现较好的患者，β聚类的波动与迷走神经活动之间的耦合更强，而在停用多巴胺药物的情况下，这种耦合较弱。相比之下，运动表现较差的患者在使用和停用多巴胺药物的情况下并未表现出这一差异。

最后，进一步的研究分析发现，α效率的变化与运动症状的变化之间存在相关性，尽管与脑心耦合测量相比，其统计功效较低。然而，当分别分析在使用和停用多巴胺药物情况下的所有其他网络指标和心脏活动时，没有发现与运动症状之间有显著的相关性(表4)。

表4.在使用和停用多巴胺药物的情况下，对运动症状和网络指标(α、β和γ频段)的变化进行Spearman相关性检验。

结论

大脑和心跳动力学之间的复杂相互作用会随着特定的认知和病理条件而发生动态变化。为了理解这些变化，人们开发了研究脑心交互的方法学框架。这些框架依赖于不同的信号处理技术来量化两个生理信号之间的动态相互作用。然而，人们对大脑网络组织与心跳之间如何相互作用却知之甚少。具体来说，心脏交感-迷走神经动态是否会影响大脑中的大规模神经组织仍有待检验。因此，本研究旨在提供一个新的框架来考察大脑与心脏之间的相互作用，以估计大脑网络与心脏之间的耦合。总的来说，本研究框架揭示了皮层连接与心脏动态之间的大规模动态联系，揭示了健康和疾病中的网络生理学。这些发展为更好地评估认知和运动功能带来了潜力。通过研究心脏动力学与大脑网络组织的各种特性之间的关系，该框架有助于更深入地理解大脑和心脏之间相互作用的生理学机制。

参考文献：Diego Candia-Rivera, Mario Chavez, Fabrizio De Vico Fallani; Measures of the coupling between fluctuating brain network organization and heartbeat dynamics. Network Neuroscience 2024; 8 (2): 557–575. doi: https://doi.org/10.1162/netn_a_00369

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